Para evitar las consecuencias debidas al sesgo en la distribución de codones, se puede redefinir la secuencia original por cambio de algunas partes utilizando la tabla de frequencia de uso de codones del organismo hospedador: es la optimización de codones.
Esta estrategia mejora considerablemente la expresión heteróloga de proteínas en muchos casos. Además la ingeniería de secuencias por optimización de codones ofrece la posibilidad de suprimir, si se tercia, elementos indeseables de la estructura primaria tales como secuencias repetidas o motivos que pueden generar la formación de estructuras secundarias ARNm estabilizadas.
Se puede también añadir, si lo desea, etiquetas para la purificación o sitios de restricción o varios codones STOP.